含噻吩片段的三嗪类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

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引用本文：饶念，龙志武，乐意，等. 含噻吩片段的三嗪类化合物的合成与抗肿瘤活性研究[J]. 化学试剂，2023，45（4）：81-90.

DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2022.0865

背景介绍

脑胶质瘤是一种常见的颅内肿瘤，具有起病隐匿、病死率高的特点。脑胶质瘤年发病率高，属于临床罕见病。目前，胶质瘤的手段主要有手术切除，化学药物治疗和放射治疗。然而，很少有治疗方法能明显改善脑胶质瘤病人的预后。因此，迫切需要开发新型治疗脑胶质瘤的药物。

本文亮点

1

从经典的FAK抑制剂TAE-226出发，通过分析TAE-226的晶体结构，采用基于结构的药物的设计方法，设计合成了22个化合物，并利用MTT法评估了它们对人脑星形胶质母细胞瘤细胞U87-MG 的抑制活性；

2

本文所设计的含噻吩片段的三嗪类化合物未见文献报道，为抗脑胶质瘤药物研究提供了一类结构新颖的化合物。

内容介绍

1实验部分

1.1主要仪器与试剂

1.2实验方法

人脑恶性星形胶质母细胞瘤细胞（U87-MG）购自中国典型培养物保藏中心，细胞均保存在 RPMI 1640 或 DMEM 完全培养基中。化合物对 U87-MG 的体外抑制活性通过MTT法测定。

1.33-（（叔丁氧羰基）氨基）噻吩-2-羧酸甲酯（1）的合成

在 100 mL 圆底烧瓶中 ， 0 ℃ 条件下 ， 将 1.57 g（10 mmol）3 - 氨基噻吩 - 2 - 羧酸甲酯、 0.6 g（0.5 mmol）4- 二甲氨基吡啶 （DMAP） 在搅拌下溶于 8 mL 二氯甲烷。将 2.4 g（11 mmol） 二碳酸二叔丁酯溶解在 8 mL 二氯甲烷中后逐滴滴入混合液中。待反应原料加完后，升温至 40 ℃ 反应 3 h 后，加入 1.9 g（15 mmol）N,N- 二异丙基乙胺 （DIEA） 继续反应 1 h 。 待反应结束，对反应混合物进行减压浓缩，得到浅黄色液体。

2结果与讨论

2.1合成物结构研究

本文共合成新化合物 22 个，目标化合物( 7a ~ 7r )和化合物（ 8a ~ 8d ）的合成路线如图 1 所示。最初，3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯与二碳酸二叔丁酯反应，得到产率为60%的化合物1。在NaOH溶液存在下，化合物1水解为羧酸得化合物2，产率为90%。随后，化合物2与甲胺盐酸盐反应得到95%产率的化合物3。在盐酸-乙酸乙酯溶液的帮助下，化合物3的Boc基团被脱保护，得到关键中间体4。

2.2体外抗肿瘤活性研究

首先，我们通过 MTT 法评估了化合物 7a ~ 7r 和 8a ~ 8d 对人脑恶性星形胶质母细胞瘤细胞 U87-MG 的抗肿瘤增殖活性。如表1所示，对于U87-MG细胞系，大部分化合物对U87-MG细胞系的抑制率较差，少部分化合物如7l、7m和7n的抑制率分别为40.38%、40.66%和42.88%略低于TAE-226（45.77%），但化合物7h对U87-MG细胞的抑制作用最好，甚至比阳性对照TAE-226更有效，为53.90%。基于U87-MG肿瘤细胞试验的初步结果，我们获得了含噻吩片段的三嗪衍生物的初步构效关系。 最后，我们测试了活性最优化合物 7h 对肿瘤细胞的 IC50 值，以 TAE-226 为阳性对照，如图 2 所示。

3结论

总之，我们合成了一系列新型的含噻吩片段的 1,3,5 -三嗪衍生物，并且评价了它们的体外抗肿瘤活性。其中，化合物 7h 在 U87-MG 肿瘤细胞测试中表现出比 TAE-226 更有效, IC50 值为 9.528 µmol/L 。该设计为三嗪类衍生物的开发提供了一种新的选择，该设计为三嗪类衍生物的开发提供了一种新的选择，我们将对化合物 7h 进一步研究。